近日，湖北江夏实验室主任、中国科学院武汉病毒研究所关武祥研究员团队和黄方研究员团队联合在《自然》（Nature）杂志子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT，IF:40.8/JCR Q1/中科院分区：医学1区Top）上发表了题为“Characterization of ACTN4 as a novel antiviral target against SARS-CoV-2”的论文。该研究揭示了ACTN4作为新发现的抗SARS-CoV-2复制的宿主因子及与病毒存在全新的相互调控作用机制，同时ACTN4可作为未来抗病毒药物研发的新靶点。

在后新冠时代，SARS-CoV-2的突变也对人类健康造成了重大挑战。目前常用的抗新冠病毒药物Paxlovid、VV116、Azvudine等针对不同的病毒蛋白会对病毒造成选择压力，导致耐药突变病毒的出现，且目前还没有针对宿主因子阻断新冠病毒复制的候选药物。
      N6-腺苷酸甲基化（m6A）修饰在IAV、EV71、HIV-1和SARS-CoV-2等多种病毒感染的调控中起着关键作用。研究表明，SARS-CoV-2基因组含有m6A修饰，病毒感染会改变宿主RNA修饰的水平。然而，SARS-CoV-2感染对宿主细胞m6A修饰及相关宿主因子的作用机制仍未得到充分研究。
      本研究系统阐述了宿主基因m6A修饰对SARS-CoV-2感染的影响，以及被病毒调控的宿主因子如何反过来影响病毒复制。本研究的重点包括：
      1）病毒负调控宿主因子的新作用方式：SARS-CoV-2感染导致宿主基因ACTN4 mRNA上m6A修饰减少，抑制ACTN4表达，从而促进病毒复制。
      2）宿主因子负调控病毒复制的新机制：宿主因子ACTN4靶向病毒RdRp复合物，通过和辅助因子nsp7/nsp8来竞争性结合nsp12，导致结合到病毒RNA上的nsp12减少，从而抑制病毒复制。
      3）靶向宿主因子的抗病毒新候选药物：筛选到两种ACTN4激动剂YS-49和Demethyl-coclaurine，能够在细胞和小鼠水平上抑制SARS-CoV-2的复制。此外，我们发现Demethyl-coclaurine的毒性更低，抗病毒效果优于YS-49。Demethyl-coclaurine是中药柴胡根的成分之一，具有退热、抗炎和镇痛等治疗作用。因这些特性与冠状病毒疾病患者的症状相吻合，使Demethyl-coclaurine成为有前途的临床治疗候选药物。
      综上所述，这项研究不仅揭示了ACTN4在SARS-CoV-2感染过程中的关键作用，为深入理解病毒-宿主细胞相互作用提供了新的见解，而且还提供了可用于COVID-19临床治疗的两种潜在候选药物。值得关注的是，关武祥研究员作为第一发明人已完成这两种候选药物的专利申报，目前专利已经进入实质审查阶段。